背景：胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)在多种肿瘤中表达上调或激酶活性增加,并介导肿瘤发展、浸润、转移及抗凋亡等,这些特性使IGF-1R成为一个很有吸引力的抗肿瘤靶向治疗靶点。IGF-1R特异性靶向药物已经通过了早期临床试验,但是仅有的三项Ⅲ 期临床试验因未达到预期试验终点而终止,其可能的原因是缺乏有效的疗效预测因子以及患者出现耐药。我们的研究旨在探索MET通路的激活诱导胃肠癌细胞对IGF-1R抑制剂NVP-AEW541耐药的机制,这将为未来进一步的临床试验提供理论依据。方法：使用不同浓度梯度的NVP-AEW541和HGF、crizotinib的组合处理胃癌细胞NCI-N87和肠癌细胞HCT-116,评估其增殖及凋亡情况。为探讨耐药机制检测膜受体激活情况以及下游通路节点的表达。结果：MET过表达细胞系MKN-45对IGF-1R抑制剂NVP-AEW541相对不敏感。通过激活下游共同AKT通路,HGF激活MET后可诱导胃肠癌细胞对NVP-AEW541耐药,用crizotinib阻断MET激活后可抑制MET依赖的AKT激活。并且体外实验显示crizotinib和NVP-AEW541联合使用有协同效应。
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