目的:<br> 原发性足细胞病,包括微小病变(minimal change disease,MCD)、局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)、特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN),是指由于肾小球足细胞结构和功能发生异常而引起的一组以蛋白尿为主的疾病。而特发性膜性肾病作为引起肾病综合症的主要病因之一,其治疗受到了广泛关注。除了糖皮质激素,各种免疫抑制剂在IMN的治疗中起到了越来越重要的作用。他克莫司(Tacrolimus)是钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNI)的一种类型,在原发性足细胞病包括IMN在内的治疗中起到了一定的抗蛋白尿效应。然而,他克莫司并不是对所有特发性膜性肾病病人均有效。本课题从他克莫司的两条作用通路入手,分析活化T细胞核转录因子(nuclear factor of activated T cell,NF-AT)途径抑制程度与药物疗效以及Synaptopodin肾脏表达与药物疗效之间的相关性,以期最终为疾病的个体化治疗提供依据。<br> 方法:<br> 选取复旦大学附属华山医院13例使用激素和他克莫司治疗的特发性膜性肾病患者(经肾脏活检证实)。回顾性评估患者他克莫司治疗六个月的治疗效果。临床疗效的评估根据24小时尿蛋白定量、血清肌酐和血清白蛋白水平,分为完全缓解CR(complete remission)、部分缓解PR(partial remission)和未缓解NR(none remission)。同时,采集病人外周血,在PMA/离子霉素刺激后,通过Real-Time PCR分析服药前后T细胞表达白介素-2(interleukin-2,IL-2)、γ干扰素(interferon-γ, IFN-γ)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) mRNA水平,分析NF-AT途径抑制程度与药物疗效之间的关系。同时,对病人肾脏组织切片进行Synaptopodin免疫荧光染色,分析荧光表达强弱与药物治疗疗效之间的关系。<br> 结果:<br> 1.他克莫司治疗特发性膜性肾病的疗效存在个体差异。在入选的13例病人中,4例获完全缓解(complete remission,CR),7例获部分缓解(partialremission,PR),2例为未缓解(none remission,NR)。总体有效率为84.6%。<br> 2.他克莫司有效组NF-AT抑制有效的患者比例明显高于无效组(76.9%∝23.1%, P<0.05)。<br> 3.特发性膜性肾病患者Synaptopodin在肾脏的表达明显低于正常对照(P<0.05)。<br> 4.采用免疫荧光对病人肾脏切片进行Synaptopodin染色,对荧光强弱进行等级计分,分析发现其与药物疗效间无相关性。<br> 5.他克莫司治疗无效的2例病人均表现为Synaptopodin在肾脏强表达且NF-AT抑制无效。<br> 结论:<br> 他克莫司治疗特发性膜性肾病总体有效,但疗效存在个体差异;他克莫司治疗有效组NF-AT抑制有效的患者比例明显高于无效组;特发性膜性肾病患者Synaptopodin肾脏表达低于正常对照。同时,NF-AT抑制无效且Synaptopodin强表达时,他克莫司治疗特发性膜性肾病疗效较差。
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