药物成瘾是严重的社会问题，也是医学难题。西方国家主要的成瘾药物是可卡因和大麻，而我国的主要成瘾药物则是海洛因。成瘾性药物长期使用所导致的特异脑区基因表达异常目前被认为是药物成瘾的重要机制。表观遗传修饰是调控基因表达的重要方式，其只影响基因表达而不影响基因序列，而组蛋白表观遗传修饰是其中一种重要的调控方式。通常认为，基因启动子区组蛋白H3和H4的乙酰化及H3的磷酸乙酰化升高与基因表达增高相关，而它们的去乙酰化则与基因的表达降低相关。近来，一些研究表明组蛋白表观遗传修饰在可卡因和安非他命诱导的神经和行为可塑性改变中扮演重要角色，但组蛋白表观遗传修饰在海洛因成瘾中的作用尚不清楚。<br> 本研究采用大鼠海洛因急慢性被动给药、大鼠条件性位置偏爱模型和大鼠自身给药模型研究海洛因成瘾过程中大鼠伏隔核组蛋白H3磷酸乙酰化水平的变化及组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA、丁酸钠和NMDA受体阻滞剂MK-801对大鼠海洛因条件性位置偏爱、自身给药和自身给食的影响。<br> 我们的结果显示，在急性海洛因给药后，大鼠伏隔核中的组蛋白H3磷酸乙酰化水平一过性增高而后迅速降低至正常水平，而慢性海洛因给药则能引起大鼠伏隔核中的组蛋白H3磷酸乙酰化水平持续的增高；在海洛因诱发大鼠条件性位置偏爱模型(一种成瘾动物模型，被认为能较好的衡量药物的奖赏效应)中，海洛因(0.5，1，2mg/kg)可以剂量依赖地增高大鼠伏隔核中的组蛋白H3磷酸乙酰化水平，同时大鼠的条件性位置偏爱得分(CPPScore)也呈现相应的增高；在大鼠海洛因自身给药13天后，大鼠伏隔核内组蛋白H3的磷酸乙酰化水平亦显著上调。<br> 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂能够抑制HDAC的活性从而升高组蛋白的乙酰化水平，我们采用立体定位给药的方法将HDAC抑制剂TSA注入大鼠伏隔核中，发现TSA可以显著上调大鼠伏隔核中的组蛋白H3磷酸乙酰化水平，同时大鼠的条件性位置偏爱也显著增强。而在伏隔核内给与NMDA受体阻滞剂MK801(体内体外实验证实可以降低组蛋白H3磷酸乙酰化水平)后，大鼠伏隔核中组蛋白H3磷酸乙酰化水平显著下调，同时大鼠条件性位置偏爱显著降低。在大鼠海洛因自身给药模型(另一种成瘾动物模型，被认为能较好的模拟人类主动觅药的行为)中，另一种HDAC抑制剂丁酸钠腹腔给药可以增高伏隔核中组蛋白H3磷酸乙酰化，同时海洛因诱导的大鼠踏板行为也相应的增强；而MK-801可以降低伏隔核组蛋白H3磷酸乙酰化，同时踏板行为也相应的降低。而上述剂量的丁酸钠或MK-801对大鼠自身给食过程中伏隔核组蛋白H3磷酸乙酰化没有显著影响，同时食物诱导的踏板行为也没有显著的改变。<br> 我们首次发现，海洛因能够诱导大鼠伏隔核内组蛋白H3磷酸乙酰化水平上调，增高大鼠伏隔核内组蛋白H3磷酸乙酰化，海洛因诱导的成瘾行为随之增强；而降低伏隔核组蛋白H3磷酸乙酰化，海洛因诱导的成瘾行为也随之减弱。以上结果提示大鼠伏隔核组蛋白H3磷酸乙酰化在药物成瘾中扮演重要角色，海洛因诱导的组蛋白H3磷酸乙酰化增高可能是海洛因成瘾的重要病理机制之一。
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