背景:全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)是一种确定恶性肿瘤遗传性风险因素的方法。目前两项针对乳头状甲状腺癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)的GWAS研究都提示FOXE1基因是潜在影响PTC发生的遗传危险因素,而FOXE1基因的表达受血清促甲状腺素激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)调控。近年来,大量研究表明血清TSH升高是PTC发生的危险因素,但其机制仍不明确。方法:本研究包括647名散发性PTC患者,527名良性甲状腺结节患者,677名社区正常对照人群。研究首先采用24例散发性PTC患者和24例对照正常人,针对FOXE1基因的序列及其上下游序列(上游加一千一百碱基,下游加五百碱基)进行全测序。根据全测序结果,选择其中十个FOXE1的单核苷酸多态位点(single nucloide polymorphism,SNP)(要求:最小等位基因频率,minor allele frequency,MAF>10%)并在大样本人群中进行进一步分型。而散发性PTC患者和良性甲状腺结节患者在术前都检测过血清TSH。结果:在散发性PTC与正常人群比较中,FOXE1的rs3758248 C>T(OR=2.01;95%CI=1.20–3.55;P=1.035E-8),rs907577A>G(OR=1.98;95%CI=1.57–2.50;P=1.7388E-11)以及rs1867277G>A(OR=3.52;95%CI=2.91–4.24;P=1.9628E-31),有显著关联;在甲状腺良性结节患者与正常人群比较中,FOXE1的rs3758248C>T(OR=2.19;95%CI=1.08–4.45;P=6.8563E-19),rs907577A>G(OR=1.59;95%CI=1.20–2.11;P=6.8563E-19)以及rs1867277G>A(OR=1.72;95%CI=1.39–2.12;P=6.8563E-19);在散发性PTC与甲状腺良性结节患者,FOXE1的rs3758248C>T(OR=1.48;95%CI=1.20–1.82;P=1.0E-4)以及rs1867277G>A(OR=1.81;95%CI=1.51–2.17;P=5.2789E-11)。将血清TSH加入PTC与甲状腺良性结节患者的比较,发现在rs3758248的C等位基因合并rs1867277的G等位基因人群中,PTC的发病风险随TSH升高最为明显。结论:FOXE1基因在中国人群中可能是PTC的遗传风险基因。携带FOXE1特定基因型的人群更易受TSH的影响,导致PTC的发病风险升高。
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