肺癌是严重危害人类健康的疾病之一,其死亡率居恶性肿瘤第一位。目前肺癌病人的5年生存期只有10%-15%。肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌两大类,其中非小细胞肺癌中最常见的是肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌三个亚型。约85%的肺癌病例属于非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC),且在确诊时常已发展到中晚期。与小细胞肺癌相比,非小细胞肺癌对化疗更不敏感。因此,发现特异性的肺癌治疗靶标及发展新的靶向治疗策略已成为肺癌防治的首要任务。 间隙连接(Gap junction, GJ)是细胞间连接的一种,介导细胞间电信号的直接传递和分子量小于1kD的亲水性物质,如细胞内代谢产物、第二信使等的交换。由GJ介导的细胞间隙连接通讯(Gap junction intercellular communication, GJIC)在胚胎发育、细胞分化、增殖、稳定内环境以及协调多细胞间活动等方面具有关键作用。 间隙连接的基本构成单位是间隙连接蛋白(connexin,以下简称Cx),它是一类四次跨膜的膜蛋白,六个Cx相互作用形成六聚体,构成一个六角形的亲水通道,称为连接子(connexon)。间隙连接是由位于两个相邻细胞的细胞膜上的两个连接子相互对接形成。 Cx31.1由273个氨基酸组成,其分子量为31.088 kD,主要在睾丸及皮肤等上皮组织表达。研究表明Cx31.1不与自身或其它连接子蛋白形成GJ。目前对于Cx43、Cx32、Cx26等连接子蛋白与肿瘤的关系已有比较深入的研究,但对于Cx31.1与肿瘤的关系,特别是与肺癌的关系的研究,目前还是空白。 我们利用NSCLC细胞系及肿瘤模型,研究了Cx31.1对NSCLC肿瘤生长及转移的影响。我们发现,与正常肺上皮细胞相比,NSCLC细胞系中Cx31.1的表达量显著下调,并与细胞系的迁移及侵袭能力呈负相关。我们在体外培养的NSCLC细胞系中过量表达了Cx31.1,发现Cx31.1的过表达导致细胞增殖减慢、细胞周期在G1期的延缓、锚着非依赖的生长被抑制、细胞迁移及侵袭能力降低。导入与Cx31.1 mRNA序列互补的siRNA可逆转由于Cx31.1过表达导致的细胞周期延迟、细胞迁移及侵袭能力降低。皮下注射过表达Cx31.1的H1299细胞的裸鼠比对照组更晚产生肿瘤,且肿瘤体积更小。我们还进一步分析了可能受Cx31.1调控的基因,发现Cx31.1的过表达导致细胞周期蛋白Cyclin D3的表达下调,并引起细胞间质转化(EMT)的逆转。 综上所述,本研究从细胞和实验动物水平证明Cx31.1是一个非小细胞肺癌抑制因子,它可以通过调控Cyclin D和EMT途径发挥其抑癌基因的作用。 在细胞内,由紫外线照射产生的DNA损伤将通过核苷切除进行修复。核苷切除修复可分为转录耦合修复和全基因组修复两种,XPC蛋白在全基因组修复通路中特异识别紫外线造成的DNA损伤,从而启动修复。XPC基因的突变可能会造成XPC蛋白的失活而导致癌症的发生。 人们发现在XPC基因内A33512C、C21151T和PAT-/+三个位点的多态性可造成个体对癌症易感性的不同。然而关于这三个多态位点对癌症影响的研究尚没有一致的结论。因此,我们进行了Meta分析,希望在更大数量样本的基础上得到更为可靠的结论。 本文通过Meta分析对这一关联进行了评估,对于总体人群的异质性,我们基于癌症位点、种族(高加索人群,东亚人群和美国混合种群)和吸烟状态进行了分层分析。在本Meta分析所包含的32个病例-对照研究研究中,研究最多的是肺癌,共有6个研究,包括2471个病例和2479个正常对照。 总体上,本研究在9,091个癌症病人和11,553个正常对照中没有发现33512C等位基因与癌症的联系,而针对癌症位点的分层分析发现33512CC基因型的个体对肺癌有较高的易感性(P=0.04, OR=1.20,95% CI 1.00-1.45,Pheterogeneity=0.88)。 在5,227个癌症病人和5,959个正常对照中没有发现21151T等位基因与癌症的联系。在分层分析中,我们发现在高加索人中,21151TT基因型的个体比其它基因型的个体具有更高的癌症易感性(P=0.006, OR=1.45,95% CI 1.11-1.90, Pheterogeneity=0.75),同时与21151CC基因型的个体相比,也具有更高的癌症易感性(P=0.02, OR=1.41,95% CI 1.07-1.81, Pheterogeneity=0.41)。 另外,21151TT基因型的个体与其它基因型的个体(P=0.02, OR=1.49,95% CI 1.06-2.09, Pheterogeneity=0.47)及21151CC基因型的个体(P=0.02, OR=1.49,95% CI 1.05-2.11, Pheterogeneity=0.23)相比,对膀胱癌具有更高的易感性。 在4,600个癌症病人和4,866个正常对照中,没有发现PAT+等位基因与癌症的联系,而在高加索人中,PAT++基因型的个体与其它基因型的个体(P=0.02, OR=1.20,95% CI 1.03-1.40,Pheterogeneity=0.37)及PAT--基因型的个体(P=0.008, OR= 1.26,95% CI 1.06-1.50,Pheterogeneity=0.13)相比,具有更高的癌症易感性。另外,PAT+等位基因提高了患头颈癌的风险性(P=0.02, OR=1.29,95% CI 1.04-1.59, Pheterogeneity=0.15)。 综上所述,我们认为携带XPC变异纯合子基因型的个体对肿瘤具有更高的易感性,且变异等位基因对高加索人癌症易感性的影响更加显著。为了得到更加客观、可靠的结论,研究者还需要在进行更大样本量、针对吸烟状态等因素进行更详细的分层的病例-对照研究,特别是更加深入地研究三个位点的联合效应对于癌症易感性的影响。
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